Le attività della Cappella fin dai primi anni si caratterizzano per essere una risposta a richieste esplicite, provenienti da parte di universitari, laureati e persino studenti di scuole superiori: la Cappella non impone se stessa ma si pone al servizio di quanti ad essa si rivolgono. La risposta ai bisogni degli universitari sarà sempre uno dei tratti peculiari che contraddistingueranno, insieme ad altri, le iniziative realizzate.
Per i primi dieci anni la conduzione è curata da sacerdoti della Diocesi di Roma, mentre a partire dal 1958 la Cappella è affidata all'allora Provincia Romana della Compagnia di Gesù, la quale, divenuta successivamente Provincia d'Italia, continua tutt'oggi la sua opera all'interno della Sapienza. I Gesuiti fanno dell'inculturazione della fede una propria missione e, pertanto, trovano nei servizi resi all'Università l'ottimale contesto di esplicazione. Motivi storici non sono estranei a questa attitudine: proprio dall'Università, a Parigi, prende vita la Compagnia di Gesù, quando nel 1534 S. Ignazio di Loyola riunisce il primo gruppo di compagni.
I Gesuiti proseguono naturalmente le attività intraprese dai loro predecessori, quali l'offerta del Sacramento della Riconciliazione e la celebrazione delle sante Messe (si inizia con quelle dei giorni festivi, per poi passare gradualmente a quelle feriali, fino alle odierne tre liturgie quotidiane e una festiva); incontri sui temi del pensiero cattolico e proposte di letture bibliche settimanali. Inizialmente, essi conducono anche un'analisi della situazione religiosa nell'Università, riscontrando una carenza di riflessione nei giovani sul senso ultimo della vita e della realtà, una scarsa coscienza di sé tra i cristiani, ma anche una limitata conoscenza reciproca, dovuta all'assenza di una strutturazione delle iniziative per Facoltà e per anni di corso.